Политические и общественные организации, противостоявшие рабовладению, образовали в 1854 году Республиканскую партию. Победа на президентских выборах 1860 года кандидата этой партии Авраама Линкольна стала для рабовладельцев сигналом опасности и привела к сецессии, выходу из состава Союза. 20 декабря 1860 года пример подала Южная Каролина, за которой последовали:

Миссисипи (9 января 1861),

Флорида (10 января 1861),

Алабама (11 января 1861),

Джорджия (19 января 1861),

Луизиана (26 января 1861).

Юридическим оправданием подобных действий стало отсутствие в Конституции США прямого запрета на выход отдельных штатов из США (хотя разрешение на это также отсутствовало). Эти 6 штатов в феврале 1861 года образовали новое государство — Конфедерацию Штатов Америки. 1 марта о независимости объявил Техас, который уже на следующий день присоединился к Конфедерации, а в апреле-мае его примеру последовали:

Виргиния (независимость — 17 апреля 1861, присоединение к КША — 7 мая 1861),

Арканзас (независимость — 6 мая 1861, присоединение к КША — 18 мая 1861),

Теннесси (независимость — 7 мая 1861, присоединение к КША — 2 июля 1861),

Северная Каролина (независимость — 20 мая 1861, присоединение к КША — 21 мая 1861).

Эти 11 штатов приняли конституцию и избрали своим президентом бывшего сенатора от Миссисипи Джефферсона Дэвиса, который вместе с другими руководителями страны заявил, что на их территории рабство будет существовать «вечно». Столицей Конфедерации стал алабамский город Монтгомери, а после присоединения Виргинии — Ричмонд. Эти штаты занимали 40 % всей территории США с населением 9,1 млн чел., в том числе свыше 3,6 млн афроамериканцев. 7 октября в состав Конфедерации вошла Индейская территория, население которой не было лояльно ни к Конфедерации (большинство индейцев было изгнано с территорий, на месте которых образовались рабовладельческие штаты), ни к правительству США, фактически санкционировавшему депортацию индейцев из Джорджии и других южных штатов. Однако индейцы не пожелали отказываться от рабовладельчества и вошли в состав Конфедерации. Сенат КША формировался двумя представителями от каждого штата, а также одним представителем от каждой индейской республики (всего в составе Индейской территории было 5 республик по числу индейских племен: чероки — больше всего рабов, — чокто, крик, чикасо и семинол). Индейские представители в Сенате не имели права голоса.

В составе Союза осталось 23 штата, включая рабовладельческие Делавэр, Кентукки, Миссури и Мэриленд, которые не без борьбы предпочли сохранить лояльность федеральному Союзу. Жители ряда западных округов Виргинии отказались подчиниться решению о выходе из Союза, образовали собственные органы власти и в июне 1863 года были приняты в состав США в качестве нового штата. Население Союза превышало 22 млн чел., на его территории располагалась практически вся промышленность страны, 70 % железных дорог, 81 % банковских депозитов и т. п.