Родилась 29 августа 1971 года в Сарасоте, Флорида, США.

Родители рано развелись, Карла Гугино воспитывалась матерью.

В возрасте 4-х лет будущая звезда перенесла тяжелую операцию на почках, без которой ей грозила инвалидность.

Несмотря на детство, прошедшее в постоянных переездах, она неизменно училась в школе на одни пятерки и была признана лучшей в своем выпуске.

Уже в 15 лет начинает заниматься модельным бизнесом, но у нее возникли проблемы из-за небольшого роста.

Свою карьеру в Голливуде она начала с подачи тети, актрисы Кэрол Мерил, настоявшей на том, чтобы та пошла на актерские курсы.

В кино дебютировала в 1988 году в фильме Доброе утро, мисс Блисс .

Снималась в телесериалах. Фильмы, принесший Карле Гугино широкую популярность - Дети шпионов (2001), Дети шпионов 2:Остров несбывшихся надежд (2002) и Дети шпионов 3: Игра окончена (2003).

Карла снялась в клипе Бон Джови на песню «Always», а также в рекламе краски для волос L`oreal.

В 2004 году состоялся бродвейский театральный дебют актрисы: она сыграла Мэгги в пьесе Артура Миллера “После падения».

Успешными для Карлы Гугино стали роли Карен Сиско в одноименном сериале (2003-04) и доктора Молли Эн Кефри в телесериале Предел (2005-06), где актриса продемонстрировала свое драматическое дарование.